Δύο μοριακοί βιολόγοι, οι οποίοι έχουν ξοδέψει δεκάδες χρόνια στην αποκάλυψη των λειτουργιών κομβικών πρωτεϊνών για την κυτταρική επικοινωνία, κέρδισαν το φετινό βραβείο Νόμπελ Χημείας.
Brian Kobilka (δεξιά) και Robert Lefkowitz (αριστερά). Οι κάτοχοι του Νόμπελ Χημείας 2012
Ο Brian Kobilka από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Stanford στην Καλιφόρνια και ο Robert Lefkowitz από τo Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Duke της Βόρειας Καρολίνα, βραβεύθηκαν για την εργασία τους πάνω στους G-συζευγμένους πρωτεϊνικούς υποδοχείς (GPCRs), τους κύριους πρωταγωνιστές στην κυτταρική σηματοδότηση στα θηλαστικά.
Οι GPCRs "κουλουριάζονται" κατά μήκος των κυτταρικών μεμβρανών, αναγνωρίζουν και επιτρέπουν τη δίοδο κυτταρικών σημάτων όπως η έκρηξη αδρεναλίνης, η οσμή ενός αρώματος, η γεύση ενός φαγητού, η απελευθέρωση ενός νευροδιαβιβαστή από τον εγκέφαλο, ακόμα και μία λάμψη φωτός που παρατηρήθηκε από το μάτι. Οι υποδοχείς είναι σχεδόν το 30% των στόχων όλων των φαρμάκων και οι επιστήμονες ελπίζουν ότι η κατανόηση της δομής και δραστικότητάς τους θα βοηθήσει στην ανάπτυξη περισσότερο αποτελεσματικών φαρμακευτικών σκευασμάτων, τα οποία θα ενεργοποιούν ή θα απενεργοποιούν συγκεκριμένα σήματα χωρίς να επηρεάζουν τις υπόλοιπες διεργασίες.
Οι πρωτεΐνες αυτές είναι ο ακρογωνιαίος λίθος της κυτταρικής σηματοδότησης στο ανθρώπινο σώμα. Αποτελούν μία οικογένεια 800 παρόμοιων τέτοιων δομών. Ένα εισερχόμενο σήμα, δηλαδή ένα μόριο που προσδένεται πάνω στην πρωτεΐνη, μεταβάλλει το μέγεθος του μέρους εκείνου του υποδοχέα που βρίσκεται στο εξωτερικό της κυτταρικής μεμβράνης. Η μεταβολή αυτή μεταφέρει εντός του κυττάρου το συγκεκριμένο τμήμα της πρωτεΐνης έχοντας ως αποτέλεσμα έναν "καταρράκτη" ενδοκυτταρικών εκδηλώσεων.
Όταν ο Lefkowitz ξεκίνησε την έρευνα πάνω σε αυτούς τους υποδοχείς τη δεκαετία του 1970, τίποτα από τα ανωτέρω δεν είχε επαρκώς μελετηθεί. Διενεργώντας ιχνηθέτηση ορμονών με ραδιενεργό ιώδιο, o Lefkowitz βοήθησε στον προσδιορισμό του ποιοι υποδοχείς προσδένονται που. Τη δεκαετία του 1980, εστίασε το ενδιαφέρον του στον κυτταρικό υποδοχέα της ορμόνης αδρεναλίνης συνεπικουρούμενος από τον Kobilka, ο οποίος είχε επιφορτιστεί με την κλωνοποίηση και την γονιδιακή αλληλουχία του συγκεκριμένου υποδοχέα.
Ξετυλίγοντας τη δομή των κυτταρικών υποδοχέων
Το επόμενο βήμα, το οποίο περιλάμβανε τη λεπτομερή αποσαφήνιση της κρυσταλλικής δομής του υποδοχέα, έκανε 2 δεκαετίες να ολοκληρωθεί!! Το 2007, το γκρουπ του Kobilka δημοσίευσε τη δομή του κυτταρικού υποδοχέα υποδεικνύοντας με αρκετή σαφήνεια την οργάνωση των ατόμων που τον συνιστούν.
Ένα μόριο σηματοδότης (χρυσές σφαίρες) έξω από ένα κύτταρο ενεργοποιεί έναν διαμεμβρανικό G-συζευγμένο πρωτεϊνικό υποδοχέα (μπλε χρώμα), ο οποίος μεταβιβάζει το μήνυμα στη G-πρωτεΐνη (κόκκινο, κίτρινο και πράσινο χρώμα) εντός του κύτταρου
Τον προηγούμενο χρόνο, η συγκεκριμένη ομάδα πέτυχε κάτι ακόμα πιο εντυπωσιακό: υπέδειξε τη δομή του υποδοχέα κατά τη δράση του και τη σύνδεσή του στην αδρεναλίνη από τη μία πλευρά και στη G-πρωτεΐνη από την άλλη. Η συγκεκριμένη εργασία σήμανε έκρηξη της ερευνητικής δραστηριότητας στο συγκεκριμένο πεδίο καθώς όλο και περισσότεροι ερευνητές ασχολούνται με την αποκρυπτογράφηση της δομής και άλλων κυτταρικών υποδοχέων (ήδη έχει δημοσιευτεί η δομή άλλων 15 τέτοιων υποδοχέων).
Συμπερασματικά, η συγκεκριμένη ανακάλυψη αναμένεται να οδηγήσει στο σχεδιασμό πιο έξυπνων φαρμάκων με λιγότερες παρενέργειες και πιο εξειδικευμένη δράση. Από την άλλη πλευρά, άνοιξε το δρόμο για μία πλειάδα ερευνητών στο να μελετήσουν αντίστοιχους υποδοχείς ως προς τη δομή και δραστικότητά τους.
Βιβλιογραφία
1. Lefkowitz, R. J., Roth, J. & Pastan, I. Science 170, 633–635 (1970).
2. Dixon, R. A. F.et al. Nature 321, 75–79 (1986)
3. Rasmussen, S. G. F.et al. Nature 450, 383–387 (2007).
4. Rasmussen, S. G. F.et al. Nature 477, 549–555 (2011).
5. Palczewski, K.et al. Science 289, 739–745 (2000).
